Talidomide, composto in medicina inizialmente usato come sedativo e antiemetico fino alla scoperta che causava gravi malformazioni fetali. La talidomide è stata sviluppata nella Germania occidentale a metà degli anni '50 e si è scoperto che induce sonnolenza e sonno. Il farmaco sembrava insolitamente sicuro, con pochi effetti collaterali e poca o nessuna tossicità anche a dosi elevate. Ulteriori test hanno rivelato che la talidomide era particolarmente adatta per alleviare la nausea e altri sintomi associati alla nausea mattutina nelle donne in gravidanza. Gli effetti potenzialmente dannosi del farmaco sui feti di alcuni mammiferi non sono stati riconosciuti durante i test.
Effetti teratogeni
La talidomide è entrata sul mercato come trattamento per la nausea mattutina in oltre 40 paesi a partire dal 1958. È stato presto scoperto che ha effetti teratogeni, producendo gravi malformazioni nei neonati nati da madri che avevano assunto il farmaco durante la gravidanza. Questi includevano la focomelia ("arti della guarnizione", in cui le ossa lunghe delle braccia e delle gambe non riescono a svilupparsi) e altre deformità come l'assenza o la malformazione dell'orecchio esterno, i difetti di fusione dell'occhio e l'assenza delle normali aperture tratto gastrointestinale. I feti sono vulnerabili agli effetti del farmaco solo durante il periodo da 27 a 40 giorni dopo il concepimento, ma il farmaco ha comunque causato deformità in circa 5.000 a 10.000 bambini. Una volta noti questi effetti, la talidomide fu tolta dal mercato nel 1961-1962. Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (FDA) è stata lenta nell'approvazione della talidomide, quindi non è mai stata distribuita per uso clinico lì.
Per molti anni il meccanismo con cui la talidomide ha causato difetti alla nascita nell'uomo non è stato completamente compreso. Alla fine degli anni '50, i medici e i farmacologi sospettavano che la talidomide potesse causare deformazioni nel feto. Il problema è stato anche complicato dal fatto che la talidomide è dannosa solo in momenti specifici dello sviluppo fetale umano. Negli anni '90 gli scienziati hanno scoperto che la talidomide era un potente inibitore dell'angiogenesi (formazione di vasi sanguigni). All'inizio degli anni 2000 i ricercatori che studiavano gli effetti della talidomide sullo sviluppo degli arti negli embrioni di pollo hanno dimostrato che l'inibizione dell'angiogenesi da parte del farmaco ha contribuito alla malformazione degli arti durante lo sviluppo del feto. Hanno anche scoperto che l'esposizione degli embrioni alla talidomide ha provocato una temporanea inibizione dello sviluppo dei vasi in alcuni tessuti del pulcino in via di sviluppo, ma ha causato una perdita permanente dei vasi in altri tessuti. Il fatto che gli embrioni siano morti o sopravvissuti con difetti degli arti dipendeva principalmente dalla tempistica dell'esposizione ai farmaci. La selettività dei tessuti e la tempistica della somministrazione dei farmaci erano sospettati di essere i fattori sottostanti alla base della variabilità e dell'entità della malformazione osservata negli esseri umani nati con difetti degli arti correlati alla talidomide alla fine degli anni '50 e all'inizio degli anni '60.
La talidomide si lega a una proteina nota come cereblon, che normalmente è attiva durante lo sviluppo embrionale. Sebbene il ruolo preciso di cereblon nello sviluppo non sia ben compreso, la ricerca ha dimostrato che il suo legame con la talidomide provoca anomalie nello sviluppo delle pinne e degli arti nei pesci zebra e negli embrioni di pollo, rispettivamente. Non è chiaro se le azioni inibitorie del farmaco sull'angiogenesi e il suo legame con il cereblon collaborino nella produzione di difetti degli arti.
